Variabilità fenotipica e modelli genetici. Conseguenze della meiosi:
segregazione, assortimento indipendente, crossing-over. Tecniche di
studio della genetica molecolare. Organizzazione del genoma umano.
Polimorfismi genetici. Concatenazione genica (linkage). Il cariotipo
umano normale e patologico. Caratteri multifattoriali. Ereditabilità.
Equilibrio di Hardy-Weinberg e fattori evolutivi. Mutagenesi e
cancerogenesi. Test genetici presintomatici e predittivi. Diagnosi
prenatale.
Contenuto del corso - Parte B
Meccanismi di mutazione. Polimorfismi. Caratteri multifattoriali e patologie complesse. Modello additivo a soglia. Metodi per l’identificazione dei caratteri multifattoriali. Studi di associazione. Rischi empirici di ricorrenza. Oncogeni e oncosoppressori. Tumori ereditari. Diagnosi prenatale. Farmacogenetica.
G.Neri, M.Genuardi. Genetica umana e medica. Edra, 4^ edizione- 2017.
Obiettivi Formativi - Parte A
Il Corso è finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli
strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a
fronte di una malattia ereditaria o di natura genetica, sulla natura della
malattia, l’incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le opzioni
preventive, terapeutiche e riproduttive disponibili, i test genetici
disponibili, siano essi diagnostici, sintomatici, predittivi, pre o postnatali.
Obiettivi Formativi - Parte B
Il Corso è finalizzato a formare gli studenti alla comprensione delle patologie su base genetica e alla capacità di sospettarle in qualsiasi contesto clinico si trovino. Il Corso è inoltre finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a fronte di una malattia ereditaria o di natura genetica, sulla natura della malattia, l'incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le opzioni preventive, terapeutiche e riproduttive disponibili, i test genetici disponibili, siano essi diagnostici, sintomatici, predittivi, pre o postnatali.
Prerequisiti - Parte A
Lo studente deve avere conoscenze di Biologia e Biochimica.
Prerequisiti - Parte B
Lo studente deve avere conoscenze di Biologia e Biochimica.
Metodi Didattici - Parte A
Blended Learning: Alternanza di lezioni in presenza e attività
formative a distanza.
Metodi Didattici - Parte B
Alternanza di lezioni in presenza e attività formative a distanza.
Altre Informazioni - Parte A
Materiale didattico integrativo sarà reso disponibile durante il corso alla
seguente pagina web:
http://e-l.unifi.it
Modalità di verifica apprendimento - Parte A
Prova orale ad eventuale integrazione di preliminare prova scritta erogata su http://e-l.unifi.it
Modalità di verifica apprendimento - Parte B
prova scritta
Programma del corso - Parte A
Definire i concetti generali di locus, allele, genotipo, fenotipo, omozigosi,
eterozigosi, emizigosi.
Descrivere le fasi della mitosi e della meiosi, illustrando le differenze tra i
due meccanismi di divisione cellulare, il loro ruolo nella gametogenesi
maschile e femminile, e il rapporto tra mutazioni ed età parentale.
Illustrare l’architettura generale del genoma umano e la sua
organizzazione a diversi livelli di grandezza e nelle diverse fasi del ciclo
cellulare: cromatina, cromosomi, geni, pseudogeni, sequenze ripetute,
RNA non codificanti.
Comprendere i meccanismi di trasmissione ereditaria: autosomica e X-linked,
dominante e recessiva.
Individuare le modalità di segregazione di patologie genetiche in base all’
analisi degli alberi genealogici.
Interpretare l’anamnesi familiare ai fini del riconoscimento di patologie
mono- e poligeniche e della definizione dei rischi di ricorrenza.
Descrivere i principi che regolano l’interazione tra geni. Fornire le
definizioni di ereditarietà multifattoriale, caratteri quantitativi e
semiquantitativi, epistasi, penetranza, espressività.
Illustrare la composizione del cariotipo umano normale e i metodi di
analisi (tecniche di bandeggio); spiegare la variabilità citogenetica, la
determinazione cromosomica del sesso e il fenomeno della lyonizzazione
(anche per le sue conseguenze sull’espressione di alcuni caratteri legati
al sesso).
Illustrare i meccanismi di origine e le principali conseguenze delle
anomalie cromosomiche numeriche: trisomie (sindrome di Down,
sindrome di Klinefelter, sindrome di Edwards, sindrome di Patau, triplo
XXX, maschi XYY), monosomie (sindrome di Turner), triploidia.
Illustrare i meccanismi di origine e le principali conseguenze delle
anomalie cromosomiche strutturali: delezioni, duplicazioni (dirette e
invertite), traslocazioni reciproche e robertsoniane (con particolare
riguardo alle loro conseguenze meiotiche), inversioni, cromosomi ad
anello, cromosomi dicentrici, cromosomi marcatori.
Spiegare i meccanismi alla base della variabilità genetica: crossing over,
mutazioni; descrivere le diverse classi, strutturali e funzionali, di varianti
del DNA, anche in rapporto alle loro conseguenze cliniche: polimorfismi e
varianti rare/private, polimorfismi del singolo nucleotide (SNP),
polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione (RFLP), variazioni
del numero di copie ripetute in tandem (VNTR o minisatelliti; STR o
microsatelliti), copy number variation (CNV), varianti patogene, neutre e
di significato clinico-funzionale incerto.
Illustrare i principi di ricombinazione di loci associati sullo stesso
cromosoma; fornire le definizioni di marcatori genetici e delle unità di
misura delle mappe genetiche; spiegare i rapporti e le differenze tra
mappe fisiche e mappe genetiche.
Descrivere i meccanismi di origine e i diversi tipi di mutazioni geniche;
spiegare le loro conseguenze funzionali, con particolare riguardo ai
meccanismi che determinano l’insorgenza di patologie (aploinsufficienza,
perdita completa di funzione, acquisto di funzione, effetto dominante
negativo).
Illustrare i meccanismi di origine e le metodologie d’indagine (FISH,
MLPA, array-CGH) dei disordini da sbilanciamento genomico; descrivere i
principali quadri clinici a questi associati (sindromi da microdelezione
22q11.2 e 22q13, sindrome di Williams, delezione 4p16, delezione 1p36,
sindrome di Charcot-Marie-Tooth).
Spiegare i meccanismi di ereditarietà non mendeliana e le conseguenze
delle loro alterazioni, anche attraverso l’illustrazione di modelli patologici:
anticipazione e malattie da mutazioni dinamiche, imprinting genomico
(embrioni andro- e ginogenetici, triploidie, sindrome di Prader-Willi e di
Angelman, disomia uniparentale), ereditarietà matrilineare (patologie del
DNA mitocondriale), ereditarietà digenica (retinite pigmentosa, sindrome
di Bardet-Biedl).
Descrivere i principali approcci utilizzati per l’identificazione di genimalattia
e le modalità d’impiego delle tecnologie del DNA ricombinante a
questo scopo (clonaggio di frammenti di DNA, genoteche di cDNA e di
DNA genomico).
Illustrare le principali metodologie d’indagine molecolare (PCR,
sequenziamento diretto, dHPLC, Southern blotting, MLPA), e le loro
applicazioni per la diagnosi di malattia genetica.
Descrivere le attuali applicazioni e le prospettive dei metodi di analisi
genetica ad alta processività (high throughput) e le loro relazioni con i
concetti della biologia dei sistemi.
Definire i concetti di eterogeneità allelica, eterogeneità genetica (o di
locus) e pleiotropismo, anche attraverso l'utilizzo di modelli di patologie
umane.
Interpretare la segregazione di marcatori genetici ai fini della mappatura
genica e della diagnosi genetica.
Illustrare i principi e i fattori che regolano la distribuzione dei geni nelle
popolazioni: legge di Hardy-Weinberg, mutazione, selezione, incrocio
assortativo e inincrocio, stratificazione delle popolazioni, deriva genica e
flusso genico.
Utilizzare i concetti della genetica di popolazioni per la consulenza
genetica.
Illustrare i modelli teorici dell’ereditarietà multifattoriale. Descrivere i
principali metodi usati per lo studio di caratteri multifattoriali (studi di
gemelli, della ricorrenza familiare, di adozione).
Spiegare i concetti di varianza genetica, varianza ambientale e
ereditabilità applicati ai caratteri multifattoriali.
Illustrare gli approcci utilizzati per l’individuazione di geni implicati in
patologie comuni multifattoriali e i loro limiti.
Descrivere l’organizzazione e la struttura del complesso maggiore di
istocompatibilità e il suo ruolo nei trapianti d’organo e tessuto e nella
suscettibilità a malattie.
Illustrare le basi delle differenze interindividuali nella risposta e nella
reazione a farmaci e altri xenobiotici.
Illustrare i principali meccanismi di mantenimento dell'integrità genomica
(mismatch repair, nucleotide excision repair, base excision repair, riparo
per ricombinazione omologa e non omologa, checkpoint mitotici), e le
loro correlazioni con i fenomeni d’invecchiamento cellulare e con le
patologie umane (in particolare con le sindromi da instabilità genetica e
con il cancro).
Illustrare le conseguenze delle mutazioni somatiche (mosaicismi,
invecchiamento, cancro).
Spiegare i meccanismi attraverso cui mutazioni somatiche possono
determinare la comparsa di proprietà oncogene e la trasformazione
neoplastica: attivazione di oncogéni, inattivazione di geni
oncosoppressori e di geni “mutatori”.
Illustrare il contributo dello studio dei tumori ereditari alla comprensione
delle basi genetiche del cancro, con particolare riferimento ai modelli del
retinoblastoma e della poliposi familiare del colon.
Interpretare i riarrangiamenti cromosomici osservati nei tumori:
cromosoma Philadelphia, traslocazioni associate al linfoma di Burkitt e al
linfoma follicolare, delezione del cromosoma 13 nel retinoblastoma.
Utilizzare le banche dati genomiche e i siti web sulle patologie genetiche
per estrarre informazioni utili ai fini della pratica clinica (test genetici
disponibili, informazioni cliniche e prognostiche su malattie rare, centri di
riferimento).
Programma del corso - Parte B
Classificazione delle mutazioni. Tipi di mutazione genetica: mutazioni puntiformi, mutazioni missenso, silenti, nonsenso, frameshift, delezioni/inserzioni, mutazioni di splicing,, mutazioni dinamiche. Fattori mutageni. Polimorfismi: SNP, microsatelliti, minisatelliti. Caratteri multifattoriali e patologie complesse. Modello additivo a soglia. Metodi per l’identificazione dei caratteri multifattoriali. Studi sui gemelli. Studi di adozione. Determinazione del grado di familiarità. Analisi di linkage nelle patologie multifattoriali. Studi di associazione. Cause di associazione allelica. Criticità degli studi di associazione. Rischi empirici di ricorrenza. Oncogeni e oncosoppressori. Riarrangiamenti cromosomici osservati nei tumori. Tumori ereditari. Retinoblastoma. Sindrome da predisposizione ai tumore della mammella/ovaio. Poliposi familiare. Sindrome di Lynch. Melanoma familiare. Diagnosi prenatale. Villocentesi. Amniocentesi. Esami genetici eseguibili in diagnosi prenatale. Screening prenatale non invasivo basato sul DNA. Farmacogenetica.