Variabilità fenotipica e modelli genetici. Conseguenze della meiosi:
segregazione, assortimento indipendente, crossing-over. Tecniche di
studio della genetica molecolare. Organizzazione del genoma umano.
Polimorfismi genetici. Concatenazione genica (linkage). Il cariotipo
umano normale e patologico. Caratteri multifattoriali. Ereditabilità.
Equilibrio di Hardy-Weinberg e fattori evolutivi. Mutagenesi e
cancerogenesi. Test genetici presintomatici e predittivi. Diagnosi
prenatale.
G.Neri, M.Genuardi. Genetica umana e medica. Edra, 4^ edizione - 2017.
Obiettivi Formativi - Parte A
Il Corso è finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli
strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a
fronte di una malattia ereditaria o di natura genetica, sulla natura della
malattia, l’incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le opzioni
preventive, terapeutiche e riproduttive disponibili, i test genetici
disponibili, siano essi diagnostici, sintomatici, predittivi, pre o postnatali.
Prerequisiti - Parte A
Lo studente deve avere conoscenze di Biologia e Biochimica.
Metodi Didattici - Parte A
Blended Learning: Alternanza di lezioni in presenza e attività
formative a distanza.
Altre Informazioni - Parte A
Materiale didattico integrativo sarà reso disponibile durante il corso alla
seguente pagina web:
http://e-l.unifi.it
Modalità di verifica apprendimento - Parte A
Test scritto al termine del corso del II anno
Programma del corso - Parte A
Definire i concetti generali di locus, allele, genotipo, fenotipo, omozigosi,
eterozigosi, emizigosi.
Descrivere le fasi della mitosi e della meiosi, illustrando le differenze tra i
due meccanismi di divisione cellulare, il loro ruolo nella gametogenesi
maschile e femminile, e il rapporto tra mutazioni ed età parentale.
Illustrare l’architettura generale del genoma umano e la sua
organizzazione a diversi livelli di grandezza e nelle diverse fasi del ciclo
cellulare: cromatina, cromosomi, geni, pseudogeni, sequenze ripetute,
RNA non codificanti.
Comprendere i meccanismi di trasmissione ereditaria: autosomica e X-linked,
dominante e recessiva.
Individuare le modalità di segregazione di patologie genetiche in base all’
analisi degli alberi genealogici.
Interpretare l’anamnesi familiare ai fini del riconoscimento di patologie
mono- e poligeniche e della definizione dei rischi di ricorrenza.
Descrivere i principi che regolano l’interazione tra geni. Fornire le
definizioni di ereditarietà multifattoriale, caratteri quantitativi e
semiquantitativi, epistasi, penetranza, espressività.
Illustrare la composizione del cariotipo umano normale e i metodi di
analisi (tecniche di bandeggio); spiegare la variabilità citogenetica, la
determinazione cromosomica del sesso e il fenomeno della lyonizzazione
(anche per le sue conseguenze sull’espressione di alcuni caratteri legati
al sesso).
Illustrare i meccanismi di origine e le principali conseguenze delle
anomalie cromosomiche numeriche: trisomie (sindrome di Down,
sindrome di Klinefelter, sindrome di Edwards, sindrome di Patau, triplo
XXX, maschi XYY), monosomie (sindrome di Turner), triploidia.
Illustrare i meccanismi di origine e le principali conseguenze delle
anomalie cromosomiche strutturali: delezioni, duplicazioni (dirette e
invertite), traslocazioni reciproche e robertsoniane (con particolare
riguardo alle loro conseguenze meiotiche), inversioni, cromosomi ad
anello, cromosomi dicentrici, cromosomi marcatori.
Spiegare i meccanismi alla base della variabilità genetica: crossing over,
mutazioni; descrivere le diverse classi, strutturali e funzionali, di varianti
del DNA, anche in rapporto alle loro conseguenze cliniche: polimorfismi e
varianti rare/private, polimorfismi del singolo nucleotide (SNP),
polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione (RFLP), variazioni
del numero di copie ripetute in tandem (VNTR o minisatelliti; STR o
microsatelliti), copy number variation (CNV), varianti patogene, neutre e
di significato clinico-funzionale incerto.
Illustrare i principi di ricombinazione di loci associati sullo stesso
cromosoma; fornire le definizioni di marcatori genetici e delle unità di
misura delle mappe genetiche; spiegare i rapporti e le differenze tra
mappe fisiche e mappe genetiche.
Descrivere i meccanismi di origine e i diversi tipi di mutazioni geniche;
spiegare le loro conseguenze funzionali, con particolare riguardo ai
meccanismi che determinano l’insorgenza di patologie (aploinsufficienza,
perdita completa di funzione, acquisto di funzione, effetto dominante
negativo).
Illustrare i meccanismi di origine e le metodologie d’indagine (FISH,
MLPA, array-CGH) dei disordini da sbilanciamento genomico; descrivere i
principali quadri clinici a questi associati (sindromi da microdelezione
22q11.2 e 22q13, sindrome di Williams, delezione 4p16, delezione 1p36,
sindrome di Charcot-Marie-Tooth).
Spiegare i meccanismi di ereditarietà non mendeliana e le conseguenze
delle loro alterazioni, anche attraverso l’illustrazione di modelli patologici:
anticipazione e malattie da mutazioni dinamiche, imprinting genomico
(embrioni andro- e ginogenetici, triploidie, sindrome di Prader-Willi e di
Angelman, disomia uniparentale), ereditarietà matrilineare (patologie del
DNA mitocondriale), ereditarietà digenica (retinite pigmentosa, sindrome
di Bardet-Biedl).
Descrivere i principali approcci utilizzati per l’identificazione di genimalattia
e le modalità d’impiego delle tecnologie del DNA ricombinante a
questo scopo (clonaggio di frammenti di DNA, genoteche di cDNA e di
DNA genomico).
Illustrare le principali metodologie d’indagine molecolare (PCR,
sequenziamento diretto, dHPLC, Southern blotting, MLPA), e le loro
applicazioni per la diagnosi di malattia genetica.
Descrivere le attuali applicazioni e le prospettive dei metodi di analisi
genetica ad alta processività (high throughput) e le loro relazioni con i
concetti della biologia dei sistemi.
Definire i concetti di eterogeneità allelica, eterogeneità genetica (o di
locus) e pleiotropismo, anche attraverso l'utilizzo di modelli di patologie
umane.
Interpretare la segregazione di marcatori genetici ai fini della mappatura
genica e della diagnosi genetica.
Illustrare i principi e i fattori che regolano la distribuzione dei geni nelle
popolazioni: legge di Hardy-Weinberg, mutazione, selezione, incrocio
assortativo e inincrocio, stratificazione delle popolazioni, deriva genica e
flusso genico.
Utilizzare i concetti della genetica di popolazioni per la consulenza
genetica.
Illustrare i modelli teorici dell’ereditarietà multifattoriale. Descrivere i
principali metodi usati per lo studio di caratteri multifattoriali (studi di
gemelli, della ricorrenza familiare, di adozione).
Spiegare i concetti di varianza genetica, varianza ambientale e
ereditabilità applicati ai caratteri multifattoriali.
Illustrare gli approcci utilizzati per l’individuazione di geni implicati in
patologie comuni multifattoriali e i loro limiti.
Descrivere l’organizzazione e la struttura del complesso maggiore di
istocompatibilità e il suo ruolo nei trapianti d’organo e tessuto e nella
suscettibilità a malattie.
Illustrare le basi delle differenze interindividuali nella risposta e nella
reazione a farmaci e altri xenobiotici.
Illustrare i principali meccanismi di mantenimento dell'integrità genomica
(mismatch repair, nucleotide excision repair, base excision repair, riparo
per ricombinazione omologa e non omologa, checkpoint mitotici), e le
loro correlazioni con i fenomeni d’invecchiamento cellulare e con le
patologie umane (in particolare con le sindromi da instabilità genetica e
con il cancro).
Illustrare le conseguenze delle mutazioni somatiche (mosaicismi,
invecchiamento, cancro).
Spiegare i meccanismi attraverso cui mutazioni somatiche possono
determinare la comparsa di proprietà oncogene e la trasformazione
neoplastica: attivazione di oncogéni, inattivazione di geni
oncosoppressori e di geni “mutatori”.
Illustrare il contributo dello studio dei tumori ereditari alla comprensione
delle basi genetiche del cancro, con particolare riferimento ai modelli del
retinoblastoma e della poliposi familiare del colon.
Interpretare i riarrangiamenti cromosomici osservati nei tumori:
cromosoma Philadelphia, traslocazioni associate al linfoma di Burkitt e al
linfoma follicolare, delezione del cromosoma 13 nel retinoblastoma.
Utilizzare le banche dati genomiche e i siti web sulle patologie genetiche
per estrarre informazioni utili ai fini della pratica clinica (test genetici
disponibili, informazioni cliniche e prognostiche su malattie rare, centri di
riferimento).